Een omslag in het biologische denken

Biologen en medici zijn van oudsher een slag apart onder de exacte wetenschappers. Dat komt omdat hun onderzoeksobjecten zo complex zijn dat er moeilijk zinvolle wiskundige modellen waren op te stellen aan de hand waarvan voorspellingen gedaan konden worden, zoals in de natuurkunde.

Dit is de laatste jaren aan het veranderen dankzij de ontwikkeling van krachtige meetmethoden, die onder andere geleid hebben tot het volledig in kaart brengen van het menselijke DNA. Complexe netwerken van steeds meer componenten in levende systemen kunnen nu in kaart gebracht worden, zodat hun werking met wiskundige modellen kan worden beschreven en geanalyseerd.

Het doel van het zwaartepunt Systeembiologie is het werkelijk begrijpen van levende systemen door de onderliggende complexe netwerken te bestuderen. Hiertoe worden instrumenten ontwikkeld om de informatie-explosie op biologisch gebied te hanteren, data op een gestandaardiseerde manier te verzamelen en te integreren in wiskundige modellen, en daarmee voorspellingen te doen over het gedrag van levende systemen – en daar waar het om mensen en hun ziekten gaat allicht nieuwe medicijnen en behandelmethoden te ontwerpen.

Om die laatste reden is de participatie van zowel de Universiteit van Amsterdam als het Academisch Medisch Centrum in het zwaartepunt van belang. Immers, dankzij de combinatie van laboratoria en een ziekenhuis, vallen fenomenen zowel in ‘de reageerbuis’ als in patiënten te bestuderen.

Moleculaire netwerken

Om de breedte van het vakgebied verder te accentueren is het zwaartepunt nauw verbonden met het Netherlands Institute for Systems Biology (NISB), dat tevens de Vrije Universiteit Amsterdam, het Centrum voor Wiskunde en Informatica (CWI) en het FOM Instituut voor Atomaire en Moleculaire Fysica (AMOLF) omvat. Ook het nationale systeembiologie programma (het Netherlands Consortium for Systems Biology (NCSB) programma) van het Netherlands Genomics Initiative is door onderzoekers van het NISB en het zwaartepunt geïnitieerd en wordt door hen getrokken. Deze inbedding maakt dat zij een internationale voortrekkersrol kunnen spelen binnen een vakgebied dat wereldwijd een forse expansie doormaakt.

De Amsterdamse expertise ligt voor een aanzienlijk deel op het gebied van moleculaire netwerken in cellen. Dat wil zeggen: de manier waarop grote aantallen moleculen in een cel met elkaar samenwerken om tot een bepaald gedrag van de cel te komen. Op een hoger niveau leidt samenwerking tussen cellen tot gedrag van een orgaan en samenwerking tussen organen tot gedrag van een organisme. Kennis op het laagste niveau, bijvoorbeeld hoe een vetmolecuul zich aan een celwand hecht en daar insulinemoleculen blokkeert, kan leiden tot begrip hoe iets op een hoger niveau tot stand komt, bijvoorbeeld overgewicht en diabetes als uitvloeisel daarvan.

Biologen en medici zijn de eersten om te erkennen dat de huidige modellen vaak nog onvolledig zijn. Maar het is wel een fundamentele verbetering ten opzichte van de situatie zonder voorspellende, kwantitatieve modellen. Het gaat op dit moment meestal nog om relatief kleine systemen, vanwege de grote hoeveelheid experimenteel werk dat aan inzicht vooraf gaat. Er is derhalve nog een enorme potentie voor groei van het vakgebied, dat zich vanwege de grote hoeveelheid potentiële toepassingen in een grote wereldwijde belangstelling mag verheugen.

In de eerste plaats valt daarbij te denken aan het ontwerpen van medicijnen, maar ook in de biotechnologie en ecologie liggen mogelijkheden. Waar nu nog met trial and error wordt gewerkt, zal systeembiologische kennis een gerichtere aanpak mogelijk maken.

Stress bij bacteriën

Wanneer bacteriën aan stressfactoren zoals zuur of een hoge temperatuur worden blootgesteld, reageren ze daar op door bepaalde moleculaire systemen te activeren. Zou je erin slagen die systemen gericht te verstoren, dan kunnen bacteriën eenvoudiger gedood worden, met als gevolg dat voedsel langer bewaard kan worden na een zuur- of hoge temperatuur-behandeling. Stress bij bacteriën is dus een onderzoeksgebied met belangrijke toepassingsmogelijkheden.

Omdat het stress-response systeem van bacteriën redelijk los staat van de rest van de processen binnen de cel, laat het zich relatief eenvoudig bestuderen. Dat gebeurt op diverse niveaus. Ten eerste is het mogelijk alleen naar de buitenkant te kijken: hoe reageert een bepaalde bacterie op bepaalde stressprikkels?

Minstens zo interessant is het in de cel na te gaan welke biochemische processen zich daar afspelen. Dat kan door de bacteriën kapot te maken en dan de samenstelling ervan te bestuderen voor en na prikkels. Maar tegenwoordig is het ook mogelijk om moleculen binnen een levende cel te volgen. De uitdaging ligt er uiteraard in de diverse niveaus aan elkaar te koppelen, ofwel te achterhalen hoe de samenwerkende biochemische processen en componenten resulteren in het specifieke stressgedrag van de bacterie. Als je dat weet, kun je met succes gericht ingrijpen in deze processen.

Die koppeling wordt verkregen in computermodellen, waarmee de samenwerking tussen de moleculen valt te simuleren en te vergelijken met experimentele waarnemingen. Momenteel zijn deze modellen nog relatief eenvoudig, maar uiteindelijk zullen stress- en andere processen in de bacterie allicht in één model te vatten zijn. Dat biedt niet alleen uitzicht op betere conserveermiddelen, maar ook op bijvoorbeeld nieuwe antibiotica en andere medicijnen.

Het metabool syndroom

De evolutie heeft de mens niet geselecteerd op het verwerken van de hoeveelheden voedsel die de hedendaagse consument verstouwt. Het gevolg is een heel scala van ‘welvaartsziekten’, zoals overgewicht, diabetes en diverse hart- en vaatziekten. Samen staan die bekend als het metabool syndroom. Systeembiologen hebben een speciale interesse voor het ‘systeem mens’ waarin dit zich afspeelt.

De vragen zijn talloos. Wat is de invloed van leeftijd op de stofwisseling? Hoe zit het met genetische factoren? Wat is de rol van de hersenen bij het ontstaan en afbreken van vetweefsel? Waarom is overgewicht een goede voorspellende factor voor diabetes enkele jaren later? Biologen en medici zoeken niet alleen naar inzicht, maar ook naar remedies voor het syndroom.

Amsterdamse biochemici ontdekten bijvoorbeeld dat een bepaalde klassen lipiden (vetten) de gevoeligheid voor insuline verlaagt. Deze lipiden zijn meer aanwezig bij overgewicht. Met een chemische verbinding kan de hoeveelheid van de betreffende lipiden in cellen verlaagd worden, zodat de gevoeligheid voor insuline verbetert. Om de therapeutische waarde van deze verbinding te testen werden muizen met overgewicht er via hun voeding aan blootgesteld. Zowel het glucose- als het insulinepeil van deze proefdieren ging snel weer terug naar een normaal niveau. Het overgewicht nam zienderogen af. Het precieze mechanisme wordt nog niet begrepen en toepassing op mensen is dan ook niet aan de orde, maar het is wel het begin van begrip hoe een ingreep op moleculair niveau kan leiden tot aanzienlijke effecten in de zichtbare wereld.

×